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Una década después de haber vencido heroicamente al monstruoso Kraken, Perseo (Worthington), el semidiós hijo de Zeus (Neeson), está intentando llevar una vida tranquila en un pequeño pueblo como pescador y padre soltero de su hijo de diez años, Heleo, pero sin que Perseo lo sepa, se está llevando a cabo una batalla por la supremacía entre los dioses, que amenazará su idílica vida. Peligrosamente debilitados por la falta de amor de la humanidad, los dioses están perdiendo su inmortalidad así como el control sobre los aprisionados titanes y su feroz líder, Cronos, padre de los hermanos que han reinado por mucho tiempo, Zeus, Hades (Fiennes) y Poseidón (Danny Huston). El triunvirato derrocó a su poderoso padre hace mucho tiempo y lo abandonó en el sombrío abismo de Tártaro, un calabozo que se encuentra en las profundidades del cavernoso inframundo.

Ahora Perseo no puede ignorar el llamado, pues Hades, junto con el hijo de Zeus, Ares (Edgar Ramírez), cambia de bando y hace un trato con Cronos para capturar a Zeus. La fuerza del titán se incrementa mientras los poderes divinos que le quedan a Zeus disminuyen... y el infierno se desata en la Tierra. Tras pedir ayuda a la reina guerrera Andrómeda (Rosamund Pike), al hijo semidiós de Poseidón, Agénor (Toby Kebbell), y al dios caído Hefesto (Bill Nighy), Perseo valientemente se embarca en una peligrosa misión al inframundo para rescatar a Zeus, derrocar a los titanes y salvar a la humanidad.